Kemoterapinin tarihsel gelişimi, gerçek hekimlik mesleğinin gelişmesine koşut bir durum izler. M.Ö. 2500 yıllarında eski Çinlilerin çıban, frunkul ve apse gibi yerel enfeksiyöz hastalıkları bazı bitki ve mantarlardan elde ettikleri küflerle sağıttıklarına ilişkin tarihsel belgeler vardır. Hippocrates (M.Ö. 460-370), Dioscorides (M.S. 50) ve Galenus (M.S. 130), çeşitli hastalıkların sağıtımında kemoterapi kapsamına giren bitkisel ve madensel çıkaklı binlerce ilacın tarifini yapmışlardır. 15. yüzyılda Paracelsus (1493-1541), metalik civayı “gri merhem” adı altında sifilisin rasyonel sağıtımında kullanmıştır. Aynı merhem salvarsan’ın keşfine kadar yüzyıllarca sifilis sağıtımındaki önemini korumuştur.
Kemoterapinin tarihsel gelişimi diğer önemli bir aşama da, 1640 yılında kınakına kabuklarının sıtma hastalığının sağıtımına sokulmasıdır. Uzun süre çeşitli galenik preparasyonlar halinde kullanılan bu kabukların etken maddeleri olan kinin ve kinkonin 1820 yılında Pelletier ve Caventou tarafından izole edilmiştir. Keza emetin adlı etken bir madde içeren ipeka kökü (Uragoga ipecacnanha), 17. yüzyılın ortalarından itibaren dizanteri sağıtımında kullanılmağa başlanmıştır.
Kemoterapötik ilaçlar alanındaki ilerlemeler, enfeksiyöz hastalıkların etkenleri hakkındaki bilgilerin gelişmesine koşut olarak 19. yüzyılın ikinci yarısında başlamıştır. 1877’de Pasteur ve Joubert’in çalışmalarıyla küflerle bakteriler arasında bir antagonizma’nın varlığı ortaya konmuştur. Yine, fenoller birer antibakteriyel madde olarak sağıtıma girmiştir. Bu uygulamalar, kemoterapinin tarihsel gelişimi çok önemli bir aşamayı oluşturur. Çünkü bu maddelerin kullanımı sırasında yeni kemoterapötik ilaçların denenmesine olanak veren pek çok yeni veriler sağlanmıştır. Pasteur, antibiyozis olayının enfeksiyöz hastalıklarının sağıtımındaki önemine işaret etmekle beraber, çalışmalarını daha çok immunoterapi üzerinde yoğunlaştırmıştır.
Kemoterapötik ilaçların sistemik olarak uygulanmasıyla ilk başarılı sonuçlar Ehrlich tarafından bu yüzyılın başlarında alınmıştır. Histoloji ve mikrobiyolojide kullanılan boyaların ancak belirli hücre tiplerini boyamaları veya hastadaki patojen mikroorganizmaları boyayıp, memeli hücrelerini boyamamaları şeklindeki gözlemler bu araştırıcıyı hastalık etkeni mikroorganizmalara zarar veren fakat konakçı insan veya hayvan hücrelerine pek zararlı olmayan kimyasal maddelerin sentezlenebileceği fikrini vermiştir. Ehrlich, bu düşünceden hareketle bir dizi çalışmayı gerçekleştirmiş ve sonuçta tripanmavisi, atoksil, triparsamid ve salvarsan gibi (1910) sistemik kemoterapötik ilaçları geliştirmiştir. Ehrlich’in bu buluşlarıyla kemoterapide ampirik uygulamalar dönemi sona ererek, yapı-Etki ilişkisine ve terapötik indeks esasına dayanan rasyonel bir sağıtım dönemi başlamıştır.
İlk bulunan antibakteriyel maddelerden fenoller, metal tuzları ve iyod‘un bakteriler kadar memeli hayvan hücreleri üzerinde de toksik etkiye sahip olmaları yüzünden, ancak cilt yüzeyine uygulanmak suretiyle antiseptik olarak veya operasyon aletlerinin sterilizasyonu amacıyla kullanılabilmişlerdir. Bu nedenle 20. yüzyılın başından itibaren sistemik olarak, uygulanabilecek kemoterapötik ilaçların araştırılması ağırlık kazanmıştır. Bakteriyel enfeksiyonların sistemik kemoterapötiklerle sağıtımı ilk kez 1932‘de Almanya’da Domagk tarafından bir azo boyası olan prontosil’in sıçanların deneysel streptokok enfeksiyonlarındaki etkenliğinin anlaşılmasıyla başlamıştır. Öte yandan 1937’de Trefouel ve çalışma arkadaşları Fransa’da sentezlenen ve prontosil ile aynı yapıya sahip olan rubiazolun vücutta biyotransformasyona uğrayarak sülfanilamide dönüştükten sonra etkinleştiğini göstermişlerdir.
Yukarıdaki geniş içerikli gözlemler sonraki yıllarda daha etken ve az toksisiteli pek çok yeni sulfonamid’in sentezlenmesine olanak sağlamıştır. Böylece önemli sayıdaki sistemik bakteriyel enfeksiyonlar devrim sayılan nitelikte bu ilaçlarla denetim altına alınmıştır. Sülfonamidler konusundaki temel çalışmaları bakteri metabolizması hakkında birçok önemli buluşlara yol açmış ve farmakolojik yeni alanların açılmasına önder olmuştur. Aynı şekilde, biyolojik antagonizmanın incelenmesi, karbonik anhidraz inhibitörlerinin bulunuşu, antitiroid ilaçların geliştirilmesi gibi konularda sülfonamidlerle ilgili temel araştırmalardan etkilenmiştir.
Sülfonamidlerle sağlanan devrimsel başarılar, küf mantarları ve bazı mikroorganizmalar tarafından hazırlanan ve diğer mikroorganizmaların büyümesini durduran veya onları tümüyle öldüren maddeler hakkındaki ilgiyi tekrar canlandırdı. 1877 yılında Pasteur ve Joubert’in antibiyotikler hakkındaki gözlemlerinden sonra, 1889′ da Charrin ve Guienard’ın ve 1897’de Duchesne’nin enfeksiyöz hastalıkların sağıtımında antibiyozis’ten yararlanabileceğini işaretlemelerine rağmen, bu konudaki en ilgi çekici gözlem 1929’da Fleming tarafından yapılmıştır. Bu araştırıcı, Penicillium familyasından bir küf mantarının ve kültür filtratlarının kültür ortamındaki stafilokokların bölünmesini önlediğini göstermiştir. 1939’da Florey’in başkanlık ettiği bir grup araştırıcı, penicillinm notatum adlı yeşil küf mantarlarından penisilin adını verdikleri antibakteriyel bir maddeyi izole etmişler ve bunun deney hayvanları ile insanlardaki enfeksiyöz hastalıklarda etkenliğini göstermişlerdir. Penisilin’in bulunuşu, antibakteriyel kemoterapide en önemli aşamayı oluşturan antibiyotik çağının açılmasına olanak sağlamıştır. Çeşitli bakterileri, aktinomisetleri ve fungusları içine alan binlerce mikroorganizma türü üzerinde yapılan daha sonraki çalışmalarla yüzlerce yeni antibiyotik keşfedilmiş ve sentezlenmiştir. Bunlardan büyük bir kısmı aşırı derecede toksik olmaları nedeniyle sağıtıma girememelerine karşın, streptomisin (1944), basitrasin ve P.A.S. (1945), kloramfenikol ve polimiksinler (1947), aureomisin (1948), neomisin ve viomisin (1949), tetramisin ve nistatin (1950), eritromisin (1952), izonikotinik asit hidrazit (1952), tetrasiklin (1953), sikloserin, novobiosin ve oleandomisin (1955), kanamisin (1957) gibi birbirini izleyerek sağıtıma sokulan birçok antibiyotik, antibakteriyel kemoterapinin etkinlik alanını son derece genişletmişlerdir.
Bugün için mantarlar, gram-negatif basiller ve virüslerin sebep olduğu bazı hastalıklar hariç, çok sayıdaki sistemik enfeksiyonlar var olan antibiyotiklerle oldukça etkili bir şekilde sağıtılabilir. Ancak çok sayıda ve çeşitte antibiyotiğin kemoterapiye girmesi, yeni sorunların da ortaya çıkmasına neden olmuştur. Böylece, bazı stafilokoklar ve gram negatif bakteriler antibakteriyel maddelerin birçoğuna karşı direnç kazanmışlardır. Keza, yaygın antibiyotik kullanımı superenfeksiyonlar gibi yeni hastalık tiplerinin doğmasına ve yaygın besinsel kirlenmelere önder olmuştur. Bununla beraber, bir bütün olarak düşünülürse, bakteriyel enfeksiyonların kemoterapisi farmakolojinin en parlak uygulama alanlarından birini oluşturur.
Günümüzde kemoterapötik maddelere ilişkin olarak sürdürülen çalışmaların çoğunluğu, gittikçe yaygınlaşan bakteriyel rezistans, sorunun çözümüne, henüz sağıtılamayan bazı bakteriyel ve viral enfeksiyonlar ile kanser’in sağıtımına yöneliktir.
Kaynakça: Veteriner Farmakoloji Kemoterapotik İlaçlar, Prof. Dr. Yusuf Şanlı, Ankara Üniversitesi Basımevi, 1988, 9-12.
