Otonom sinir sistemi ilaçları, vücutta istem dışı çalışan efektör hücre, yapı ve organların işlevlerini düzenler. Başka bir deyişle, istemli çalışan iskelet kası hücreleri dışında kalan tüm effektör hücreler otonom sinir sistemi tarafından innerve edilir.
Otonom sinir sistemi, morfolojik özellikleri ve efektör hücrelerde oluşturduğu fizyolojik etkiler yönünden iki bölümden oluşur:
- Sempatik sistem,
- Parasempatik sistem,
Sempatik ve parasempatik sinirler otonom gangliyonlara uğradıktan sonra efektör hücrelere ulaşırlar. Bu nedenle pregangliyoner ve postgangliyoner olmak üzere iki liften oluşurlar. Dolayısıyla, bu sistemin periferik bölümünde otonom gangliyonlada ve postganliyoner liflerle efektör hücreler arasında kavşaklar (sinaps, nöroefektör kavşak) bulunur.
Sinaps ve kavşaklarda impuls İletimi, presinaptik uçta sentezlenen mediyatörler (nöromediyatör) tarafından gerçekleştirilir. Presipantik uçta sentezlenen mediyatörler özel veziküller içinde depolanır. Sinir ucunun depolarizasyonu sonucu veziküller içinde bulunan mediyatör kavşak aralığına salınır. Sinaps ya da kavşak aralığına boşalan mediyatör postsinaptik membranın üzerinde bulunan özel reseptörleri aktive ederek iletimi gerçekleştirir. İşlevini gören mediyatör özel enzimler tarafından inaktif şekle dönüştürülür, kısmen de presinaptik uç tarafından geri alınır (reuptake) ya da çevre dokulara diffüze olur. Böylelikle ortam mediyatörden arındırılır ve postsinaptik membranlarda bulunan reseptörler yeniden aktive edilebilir konuma gelir.
Otonom sinir sisteminin nöromediyatörleri asetilkolin ve noradrenalin‘dir.
Asetilkolin sempatik ve parasempatik sistemin birinci nöronları (pregangliypner lifler), parasempatik sistemin ikinci sıra nöronları (parasempatik postgalgliyoner lifler) ile bunları izleyen yapılar arasında iletimi gerçekleştirir.
Dolayısıyla sempatik ve parasempatik pregangliyoner lifler ve parasempatik opostgangliyoner liftler (nöronlar) Okolinerjik, sempatik postgangliyoner lifler ise adrenerjik’tir.
Vücutta çoğu yapı ve organ hem sempatik ve hem de parasempatik innervasyona sahiptir. Bu yapılarda (dual innervasyon) sempatik ve parasempatik uyarı çoğunlukla zıt etkiye neden olur. Bazı yapılar ise sadece sempatik ya da parasempatik innervasyona sahiptir. Örneğin damar yatakları sempatik sinirler tarafından innerve edilir.
Otonom sinir sistemi ilaçları etkileyen sempatik (adrenalin) veya parasempatik (asetilkolin) uyarı sonucu oluşan etkilerin aynını oluştururlar ya da bu etkileri ortadan kaldırırlar. Parasempatik uyarı sonucu oluşan etkileri oluşturanlar parasempatomimetikler, bunların etkilerini ortadan kaldıranlar da parasempatolitik ilaçlar olarak adlandırılır. Aynı şekilde sempatik sistemi uyaran ilaçlar sempatomimatikler, bunların karşıtları da sempatolitik ilaçlar adını alırlar. Tüm bu ilaçlar, yukarıda sözü edilen sinaps ve nöroetektör kavşaklarda iletimi gerçekleştiren mediyatörlerin (asetilkolin ve noradrenalin) liberesyonunu artırarak, enzimatik inaktivasyonlarını hızlandırarak ya da yavaşlatarak veya mediyatörler gibi postsinaptik membranda bululan reseptörleri, benzer biçimde aktive ederek etkirler.
SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR
Efektör hücrelerde bulunan adrenerjik reseptörleri stimüle ederek sempatik uyarının oluşturduğu etkileri taklit eden ilaçlardır. Genelde hem alfa ve hemde beta adrenarjik reseptörleri stimüle ederler. Ancak bu iki tip reseptöre karşı afiniteleri bileşiğe göre farklılık gösterir. Öte yandan etki mekanizmaları da farklıdır. Bazıları doğrudan adrenerjik reseptörleri aktive ederler. Bazıları reseptörlere ulaşan mediyatör konsantrasyonunu artırarak (indirekt etki) etkirler. Bununla birlikte bazı sepatomimetikler de hem direkt, hem de indirekt etkinliğe sahiptir.
Kimyasal yapı yönünden feniletilamin türevi olan adrenalin, noradrenalin, dopamin ve izoprenalin farmakolojide kateşolaminler olarak adlandırılırlar. Endojen olarak tirozinden bir dizi enzimatik tepkimeyle, sırasıyla dopamin, noradrenelin ve adrenalin sentezlenir. Bunlardan adrenalin, hem alfa ve hem de beta adrenerjik resöptörleri; noradranalin özellikle alfa adrenerjik reseptörleri; dopamin ise alfa ve beta adrenerjik reseptörler yanında renal, mezenterik, koroner ve intraserebral damar yataklarında lokalize olan kendine özgü reseptörleri (dopaminerjik resetörle; de aktive eder. İzoprotererol ise (endojen değildir) özellikle beta adrenerjik reseptörlere etkir.
Kateşolamin olmayan diğer sempatomimetik ilaçlar (sempatomimetik aminler) direkt veya indirekt mekanizmayla etkirler ve alfa ya da beta adrenerjik reseptörler üzerinde selektif aktivite gösterirler. Sempatomimetik aminler antihipotansif, bronkodilatatör, nazal dekonjestan ve SSS stimülanı olarak endikasyon alanı bulurlar.
SEMPATOLİTİK İLAÇLAR
Güncel olarak sempatolitik sözcüğü sempatik sistemin tüm fonsiyonlarını inhibe eden, başka bir deyişle adrenerjik sinir uçlarında kateşolamin liberasyonunu inhibe ederek, adrenerjik reseptörler düzeyinde mediyatör yetmezliği oluşturan ilaçlar için kullanılmaktadır (adrenerjik nöron blokörleri).
Sentral ve periferik olarak etkiyen bu grup ilaçlar sempatik etkinliğin azalmasına (hipotansiyon, bradikardi vb), eksojen kateşolaminlerin etkinliklerinde artışa ve indirekt sempatomimetiklerin etkilerinde de azalmaya önder olurlar.
Başlıcaları reserpin, alfa-metildopa, guanidin deriveleri ve clonidin olan bu grup ilaçlar genelde antihipertansif ajan olarak endikasyon alanı bulurlar.
Bazı ilaçlar ise alfa ve beta adrenerjik reseptörleri bloke ederek kateşolaminlerin alfa ve beta etkilerini azaltır ya da ortadan kaldırırlar. Alfa ve beta reseptörlere karşı selektif etkinliğe sahip olan bu ilaçlara adrenolitikler adı verilir (adrenerjik reseptör blokörleri).
Ergot alkaloitleri, raubazin, yohimbin, fentolamin ve fenoksibenzamin gibi bileşikler alfa adrenerjik reseptörleri bloke ederler: Özellikle damar yataklarındaki sempatik etkinliği ortadan kaldırarak vazodilatasyon, dolayısıyla hipotansiyona neden olurlar.
Kateşolaminlerin beta etkilerini ise bela adrenerjik reseptör blokörleri (beta adrenolitikler) inhibe eder. Propranolol, pindolol (visken), alprenolol, praktolol ve bupranolol gibi bileşiklerin yer aldığı bu grup ilaçların farmakolojik yönden en belirgin özellikleri kalp üzerinde inhibe edici etki oluşturmalarıdır.
PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLAR
Parasempatik uyarının etkilerini taklit eden ve muskarinik tipteki kolinerjik reseptörleri aktive eden (muskarinik ilaçlar) ilaçlardır. Ne var ki, asetilkolin parasempatik postgalgliyoner liflerle efektör organlar arasındaki kavşaklar dışında otonom sinir sistemi ilaçları otonom gangliyonlarda, motor sinirlerle iskelet kaslarının oluşturduğu kavşaklarda (nöromüsküler kavşak, terminal plak) ve sentral sinir sisteminde de işlev gören bir mediyatördür. Bu nedenle asetilkolin gibi etkiyen ilaçlara kolinomimetik ilaçlar adı da verilmektedir.
Kolinomimetik ilaçlar direkt (doğrudan reseptörlere etkiyerek) ya da indirekt (endojen asetilkolin aracılığıyla) etkirler.
Asetilkolin, kolin esterleri, pilokarpin, arekolin ve muskarin gibi bileşikler, direkt olarak etkirler: Muskarinik reseptörler aracılığıyla hipotansiyon, kalp frekansında azalma, kalp kontraksiyon gücünde azalma, intestinal peristaltikte ve sekresyonlarda artış bronkokontriksiyon ve miyozis, nikotinik reseptörler aracılığıyla da hipertansiyon (gangliyoplejiklerle (antagonize edilebilir) oluştururlar.
Ezerin, prostigmin, mestinon, organik fosforlular ve karbamik asit esterleri ise kolinerjik sinir uçlarında libere olan asetil kolini inaktive etmekle yükümlü olan kolinesteraz enzimlerini inhibe ederek (indirekt kolinomimetikler) etkirler.
Kolinesterazları dönüşümlü ya da dönüşümsüz olarak inhibe ederek etkiyen bu grup ilaçlar muskarinik ve nikotinik etkiler yanında sentral etkilere ve nöromüsküler iletim değişikliklerine de önder olurlar.
PARASEMPATOLİTİKLER
Gerçekte asetilkolinin sadece muskarinik etkilerini antagonize edebilen bu grup ilaçlar kolinolitiklerin bir bölümünü (muskarinir kolinolitikler) oluştururlar.
Asetilkolinin kolinerjik reseptörleri aktive etmesini engelleyen ilaçlar kolinolitikler olarak adlandırılır. Asetilkolinin mediyatör işlevi gördüğü kavşak ve sinapslar dikkate alınırsa, bu ilaçlar üç grup altında incelenebilir:
Muskarinik kolinolitikler (parasempatolitikler)
Asetilkolinin muskarinik etkilerini inhibe ederler. Belladon alkabitleri (atropin, skopolamin) ve sentetik analogları muskarinik kolinolitiklerdir.
Nikotinik kolinolitikler (gangliyoplejikler)
Otonom gagliyonlarda lokalize olan nikotinik reseptörler aracılığıyla ganlayonlardaki iletimi bloke ederler. Sonuçta hem sempatik ve hem de parasempatik etkinlik inhibe edilir. Bu grup bileşiklerden ganliyonları eksite etmeksizin gangliyoner iletimi inhibe edenler (pentametonyum, trimetafan, pempidin, mekamilamin) ilaç olarak sınırlı bir endikasyon alanına sahiptir.
Nöromüsküler kolinolitikler (körarizanlar)
Parasempatik postgangliyoner sonlarla efektör hücreler arasındaki kavşaklarda olduğu gibi motor sinirlerle iskelet kasları arasındaki terminal plakta (motor plak) da mediyatör asetilkolindir.
Kürarizanlar iki farklı mekanizmayla etkirler:
Tübokürarin, gallamin,pancuronyum, alloferin, oksoperan ve izokürin kompetisyonla (asetilkolinokompetitifler) nöromüsküler iletimi bloke ederler. Terminal plakta postsinaptik kolinerjik (nikotinik) reseptörleri işgal ederek asetilkolinin bunlara etkimesini önler. Asetelkolinle aralarında reseptörlere karşı yarışma vardır. Bu nedenle kompetisyonla etkiyen kürarizanların etkisi, terminal plakta asetilkolin konsantrasyonu arttırıldığında antagonize edilir. Kolinesteraz inhibitörleri terminal plakta libere olan asetelikolinin kolinesteraz enzimleri tarafından inaktive edilmesini önleyerek ortamda asetilkolin konsantrasyonunun artmasına, dolayısıyla da asetilkolinokompetitiflerin kürarizan etkilerinin antagonize edilmesine neden olurlar.
Süksinilkolin ve dekametonyum gibi bileşikler ise terminal plakta asetilkolin gibi etkirer; önce nöromüsküler iletimi geçici olarak stimüle ederler, asetilkolin gibi depolarizasyona önder olurlar. Ancak oluşturdukları depolarizasyon uzun sürelidir; depolarizasyon süresince asetilkolin terminal plağı etkileyemez. Sonuçta kürarizan etki şekillenir.
Kürarizan ilaçlar tüm iskelet kaslarını aynı düzeyde etkilemez: Kürarizan etki öncelikle baş ve boyun bölgesindeki kaslarda, daha sonra da ekstremite kaslarında şekillenir. Yüksek dozda en son diyafram ve interkostal kaslar etkilenir. Solunum blokajı şekillenmemesi için kürarizan etkinin bu düzeye gelmemesi istenir.
Veteriner hekimlikte genel anestezi sırasında ve vahşi hayvanları yakalamak amacıyla kullanılan kürarizan ilaçların, hayvan türlerine göre kolinesteraz aktivitesinin değişken olması nedeniyle iyi doze edilmeleri ve kullanılışları sırasında antidotlarının hazır bulundurulması gerekmektedir.
