Köpek ve Kedilerde davranış bozuklukları tedavisinde kullanılan ilaçlar klinik kullanımlarına (antidepresantlar, anksiyolitikler, antipsikotikler), kimyasal yapılarına (trisiklikler), nörokimyasal etkilerine (serotonin geri alınımını önleyenler, dopamin antagonistleri) yada etki mekanizmalarına (MAO inhibitörleri) göre sınıflandırılabilirse de daha çok klinik kullanıma göre sınıflandırma yaygındır.
Ülkemizde bu grup ilaçların hayvanlara özgü ticari preparatları yoktur. Bu alandaki ihtiyaç beşeri preparatlardan sağlanmakta bu da doz ayarlamada zorluklara neden olmaktadır. Bu alandaki çoğu ilaçlar için optimal dozaj rejimleri belirlenmediği için değişik kaynaklarda farklı dozaj rejimlerinin belirtilmekte olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.
Antidepresanlar
Bu endikasyonda trisiklik antidepresanlar (TSA), selektif serotonin geri alınımını (reuptake) inhibe edenler (SSRİ) ve monoaminoksidaz enzim (MAO) inhibitorleri olan ilaçlar kullanılır.
Trisiklik antidepresanlar (TSA), veteriner Klinikte sık kullanılan bu grupta; imipramin, desipramin, klomipramin, amitriptilin, nortriptilin, doksepin, dibenzepin ve opipramol bulunur. Bazı ülkelerde klomipraminin hayvanlara özgü preparatları üretilmektedir. Etki mekanizmaları kesin olarak açıklanamamakla birlikte beyinde presinaptik sinir membranlarında bazı nörotransmiterlerin geriye alınımını inhibe ederek, nöroeffektör kavşakta nörotransmiter maddelerin konsantrasyonunu artırdığına inanılmaktadır. Bu grupta yer alan ilaçların hangi nörotransmiter madde üzerinde etkili olacağı kimyasal yapılarına bağlıdır. Daha çok serotonin ve noradrenalin üzerinde etkiliyken, ayrıca merkezi ve periferik antikolinerjik etkileri de vardır.
Klomipraminin antidopaminerjik ve doksepinin antihistaminik etkileri de mevcuttur. Farmakolojik etkileri tüm bu etkileri ile ilişkili olabilir. TSA genelde kendilerinden daha güçlü ve yarı ömrü daha uzun metebolitlere dönüşür. Klomipraminin kendisi serotonin, metaboliti (desmetilklomipramin) ise noradrenalinin geriye alınımı üzerinde etkilidir. Bu yüzden hayvanlardaki genetik polimorfizm ilaçların etki şiddet ve süresini değiştirebilir. Köpekler üzerindeki çalışmalar, klomipraminin köpekler arasında 50 kata kadar varan plazma konsantrasyon farkı gösterdiği, insanlara göre köpeklere daha yüksek dozda ve sıklıkta verilmesi ve ayrıca dozun her hayvana göre düzenlenmesinin gerektiği belirtilmektedir. TSA mide-barsak kanalından tamamen emilmeyen ve önemli derecede presistemik eliminasyona uğrayan lipofilik ilaçlardır. Klomipraminin köpeklerde 3-5 günde kararlı durum konsantrasyonuna ulaştığı ve yarı ömrünün 1-16 saat ve metabolitinin ise 1-3 saat olduğu bildirilmektedir. TSA’ların kedi ve köpeklerin ayrılık ve yaygın anksiyetesinde, saldırganlık, korku, pika ve obsesif-kompulsif bozukluklarının tedavisinde etkili olduğu belirtilmektedir. Bu ilaçların narkolepsi tedavisinde kullanılan protriptilin hariç sedatif etkileri de vardır. Klomipraminin köpeklerin obsesif-kompulsif bozuklukların tedavisinde amitriptilinden daha etkili olduğu belirtilmektedir. Yan etki olarak merkezi ve periferik antikolinerjik etkilere (ağız kuruluğu, konstipasyon, idrar retansiyonu) yol açabilirler.
İnsanlarda ciddi kardiyovasküler yan etkileri (aritmiler, hipotansiyon) vardır. Tedavi edilen 1000 köpekte en yaygın yan etki olarak sindirim sistemi bozuklukları ve nadiren de iştah artışı ile aritminin gözlendiği ve bunlarında ilaç kesilmesinden hemen sonra düzeldiği belirtilmektedir. Glukuronidasyonla metabolize edilen bu ilaçlara kediler köpeklerden daha duyarlıdır. Metabolik, kalp, karaciğer hastalıkları ve hipertiroidizm, glakom ve idrar retansiyonu olanlarda kullanılmamalıdır. Bu grup ilaçlar MAO ihibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır. MSS depresanlarının, antikolinerjik ve sempatomimetiklerin etkisini artırabileceklerinden bu ilaç grupları ile dikkatli kullanılmalıdır. Tiroid ilaçları verilenlere dikkatli ve takip edilerek uygulanmalıdır. Özellikle klomipramin SSRİ’nin etkisini artırıp serotonin sendromuna (şiddetli ateş, solunum yetmezliği, kas seyirmeleri, ölüm) neden olabilir.
Selektif Serotonin Geri Alınımını (reuptake) İnhibe Eden (SSRİ)
Veteriner klinikte belirtilen endikasyonda sık kullanılan ilaçlar arasında yer alan ve uzun biyolojik yarı ömre sahip bu grupta fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin ve sitalopram bulunur. Klinik etkinlikleri 6-8 haftada gözlenir. Fluoksetinin köpeklerde oral biyoyararlanımı %72 ve yarı ömrü 1-2 saatken metabolitinin (norfluoksetinin) 5.4 gündür. Fluoksetinin metaboliti farmakolojik olarak etkinken, paraoksetin ve sertralinin metaboliti etkin değildir ve bu ilaçların yarı ömrü fluoksetine göre daha kısadır. Bu grup ilaçların saldırganlık, anksyiete, panik ve obsesifkompulsif bozukluklar ve depresyonda etkili olduğu belirtilmektedir. Hayvanlarda bilinen bir kontrendikasyonu yoktur. Yan etki olarak köpeklerde letarji, iştahta değişkenlik, polidipsi, hiperaktivite, ishal ve yüksek dozlarda (5-50 mg/kg) ise ataksi, tremor, konvulziyon ve kusma, kedilerde ise yorgunluk, letarji ve iştah azalmasıdır. Diğer antidepresanlarla birlikte kullanılmamalıdır.
TSA ve SSRİ ilaçlarla tedavinin iki fazı vardır ve biri kısa sürede diğeri ise uzun sürede ortaya çıkar. Kısa süreli etkileri, nörotransmiterlerin geriye alınımının inhibisyonuyla ilişkilidir. Uzun süreli etkileri ise cAMP (siklik adenozin monofosfat) ile birleşen beta adrenerjik reseptör uyarımı ile başlar. CAMP protein tirosin kinazın (PTK) etkinliğini artırır. PTK postsinaptik hücre çekirdeğine girerek sitosolik cevap elementi bağlayıcı proteini (CREB) artırır. CREB bu ilaçların reseptör sonrası hedefi olarak gösterilir. CREB beyin kaynaklı nörotropik faktör (BDNF) ve tirozin kinazı artırır, bunlar da yeni reseptör protein sentezini uyarır. Postsinaptik reseptörlerin değişen yapısı serotoninin uyarım ve iletimini daha etkili kılar. Sonuçta nörotransmiter sentez ve reseptör duyarlılığındaki artışa bağlı olarak sinirler arasındaki iletişim daha uyumlu ve etkili hale getirir. Bu yüzden bazı hastalarda kısa süreli tedavi yeterli olurken bazılarında uzun süreli tedavi gereklidir.
Monoaminoksidaz enzim (MAO) inhibitörleri
Mitokondrial bir enzim olan ve nörotransmiterleride ihtiva eden aminlerin metabolizmasından sorumlu MAO enzimi beyin, karaciğer, böbrek ve barsak duvarı gibi dokularda bulunur. MAO A ve MAO B diye bilinen en az iki izomeri vardır. MAO A daha çok serotonin, B ise feniletilamin türevlerinin (noradrenalin, adrenalin, dopamin, tiramin) metabolizmasından sorumludur. Köpeklerde katesolaminlerin metabolizmasından MAO A’nın sorumlu olduğu belirtilmektedir. Bu ilaçlar ilgili enzimi inhibe ederek nörotransmiter maddelerin konsantrasyonunu artırırlar.
Selejilin (deprenil) MAO B’i irreversible, moklobemid ise MAO A’yi selektif olarak inhibe eder. Selejilin yüksek dozlarda MAO A da inhibe eder. Bazıları ise (fenelzin, pargilin) ikisini de inhibe ederler. Selejilinin dopaminin geriye alınımını azaltarak ve değişik mekanizmalarla da miktarını artırarak dopaminerjik etkinliği kuvvetlendirdiği belirtilmektedir. Ayrıca sinir koruyucu etkinliği de vardır. Bu etkisini, serbest radikal oluşumunu azaltarak, hasarlı sinir hücrelerinde apoptozisi (programlanmış hücre ölümü) azaltarak ya da değiştirerek ve sinir büyüme faktörlerinin salıverilmesini ve sentezini düzenleyerek gösterir. MAO inhibitörlerinin psikostimulan etkileri de vardır. Selejilin, kedi ve köpeklerin algılama bozukluklarında kullanılır. Ayrıca köpeklerin Cushing hastalığının tedavisinde de kullanılmaktadır. Beşeri hekimlikte Alzheimer ve Parkinson hastalıklarının tedavisinde uygulanmaktadır. Hayvanlarda sabah verilmesi ve ilk bir ayda iyileşme gözlenmez ise dozun artırılması (1 mg/kg) ve bir ay sonra tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir. Moklobemid beşeri hekimlikte depresyon tedavisinde kullanılmaktadır. Selejilinin köpeklerde ciddi bir yan etkisi ve kontrendikasyonu bildirilmemektedir. Ancak amitraz ile birlikte kullanılmaması önerilmektedir.
Antipsikotik İlaçlar
Nöroleptik ve trankilizan olarak da isimlendirilebilen bu ilaçlar, uyku ve aşırı sedasyon oluşturmaksızın çevreye karşı reaksiyonları azaltırlar. Ayrıca heyecansızlık ve merakta azalmaya neden olurken motor fonksiyonlarda bir bozukluğa ve bilinç kaybına neden olmazlar. Bu grupta fenotiyazinler (klorpromazin, asepromazin, promazin, tioridazin), butirofenonler (haloperidol, droperidol) ve atipik nöroleptikler (klozapin, risperidon, olanzapin) yer alır. Antipsikotik etkileri dopaminerjik reseptörleri bloke etmelerine bağlıdır. Bunların ayrıca merkezi ve periferik alfa adrenerjik, serotonerjik, histaminerjik (H1) ve muskarinik reseptörleri de bloke edici etkileri vardır. Bu ilaçlar, retikuler aktive edici sistemi ve isi düzenleme, bazal metabolik hız, kusma, vazomotor tonus ve hormonal dengeyi kontrol eden beyin merkezini deprese ederler.
Dopamin antagonistleri sedasyonda artışa, saldırganlık ve sterotip davranışlarda azalmaya neden olurlar. Fenotiyazinlerin ciddi kardiyovasküler, antikolinerjik ve ekstraprimidal (kas titremesi, spazmı ile rahatsızlıkları ve motor huzursuzluk) yan etkileri vardır. Bu yüzden belirtilen yan etkileri daha az olan atipik nöroleptikler daha çok tercih edilmektedir. Ayrıca anksiyete ve korku gibi olgularda benzodiazepinler fenotiyazinlere tercih edilmektedir. Bu ilaçların bağımlılık yapıcı etkisi yoktur. Korku, korkuya bağlı saldırganlık, anksiyete ve sterotip davranış bozukluklarında kullanılırlar. Epilepsi, konvulziyon, beyin hasarı ve kemik iliği depresyonu bulunan ve organik fosforlu uygulanmış hayvanlarda kullanılmazken, böbrek ile karaciğer yetmezliği, hipokalsemi durumlarında ve saldırgan köpeklerde dikkatli kullanılmalıdır. Hipnotik, narkotik, aneztezik, analjezik ve antihipertansif ilaçların etkisini artırırlar.
Diğerleri
Antihistaminikler, kaşıntı, kendini yaralama ile anksiyete ve uykusuzluk durumlarında kullanılabilir. Özellikle MSS üzerinde sedatif etkisi olan H, antagonistleri tercih edilmelidir. Hem histamin ve hem de serotonin antagonisti olan siproheptadin iştahsızlık probleminde de kullanılabilir.
Opiyat antagonistleri nalokson, naltrokson ve nalmefen gibi ilaçların kedi, köpek ve atlarda özellikle kendini yaralama şeklindeki sterotip davranış bozukluklarında etkili olduğu bildirilmektedir. Bu ilaçlar farklı hayvan türlerinde gıda alınımını azaltırlar. Veteriner Klinikte, yarı ömürlerinin kısa, oral biyoyararlanımlarının düşük oluşu, tatlarının acı ve pahalı olmaları gibi nedenlerle pek kullanılmazlar.
Passiflora ekstresi, passiflora incarnata bitkisinden hazırlanan, harmin ve arabin alkoloidler ve viteksin, orientin gibi flavonoidleri ihtiva eden preparatları beşeri hekimlikte huzursuzluk, gerginlik, uykusuzluk, ruhsal sıkıntı gibi endikasyonlarda kullanılmaktadır. Bu ilacı kedi ve köpekte benzer endikasyonlarda kullanarak yararlı bulduğunu belirten veteriner hekimler vardır.
Kaynakça: Veteriner İlaç (Ceva), Editör Prof. Dr. Enver Yazar, İstanbul 2009, Nobel, 244-249.