Biyoyararlanım, damar içi hariç diğer uygulama yollarından herhangi biri ile verilen bir ilacın aktif maddesinin sistemik dolaşıma katılma hızı ve derecesidir ve tüm kaynaklarda ‘F‘ veya ‘f‘ simgesiyle gösterilir.
Başka bir deyişle biyoyararlanım, sistemik dolaşıma giren ve hedef noktadaki spesifik reseptörler üzerinde etkili olan aktif madde veya bileşenin uygulandığı bölgeden emilim hız ve derecesidir, şeklinde belirgin ve kesin olarak tarif edilmiştir. Bu tarife göre, ilaç damar içi yolla uygulandığında emilme fazı olmadığından biyoyararlanımı tam olarak kabul edilir. Damar dışı yollarından uygulanan ilaçların biyoyararlanımı değişkendir. İlacın kullanılması ile temin edilen farmakolojik cevaba onun fizyolojik yararlanımı, biyolojik yararlanımı veya biyoyararlanımı denir.
Biyoyararlanım çalışmalarında iki önemli parametre vardır;
- Verilen ilacın emilme derecesi veya oranı (%); ilacın sistemik dolaşıma ulaşan miktarı,
- Verilen ilacın emilme hızı; ilacın emildikten sonra etki yerine (doku veya organ) ulaşma süresi.
İlacın farmakokinetik davranışı, uygulama yolu ve hastanın psikolojik yapısı dahil bir çok faktör biyoyararlanım üzerinde etkilidir. Biyoyararlanım genellikle ilacın vücut sıvılarındaki yoğunluğu, elde edilen farmakolojik-klinik cevap ile atılma oran ve derecesine göre değerlendirilir.
Biyoyararlanım denemeleri ilaç emilimini etkileyebilen beslenme şekli, gıdanın yapısı-tipi, ilaçla uygulama zamanı, yaş, cinsiyet, kalp ve barsak ritmi, karaciğer yetmezliği ve renal fonksiyon bozuklukları gibi patolojik şartları ve fizyolojik faktörleri ile çok sayıda formülasyon farklılıklarını araştırır.
Biyoyararlanımı Etkileyen Faktörler
İlaçla ilgili faktörler
Etken maddenin fizikokimyası, dozaj şekli ve ilaç uygulama bölgesine ait anatomik ve fizyolojik özellikler bir ilacın biyoyararlanımını etkileyen faktörlerdir.
İlaçlar arasındaki biyoyararlanım farklılıkları özellikle katı farmasotik şekildeki ürünler için söz konusudur. Solusyon halindeki ürünler, farmasotik bakımdan eşdeğerse biyoyararlanım bakımından fazla bir fark görülmez, önemsiz farklılıklar ilaç ürününden ziyade kullanan bireylerin biyolojik bakımdan gösterdikleri farka bağlı olabilir.
İlacın iyonizasyon derecesi ve lipid/su partisyon katsayısı, ilaç moleküllerinin Iipofilikliğinin ve dolayısıyla pasif diffüzyonla uygulandığı bölgeden emilmeye yatkınlığının bir göstergesidir.
Tuz şekli, ilacın tuz şeklinin çözünme hızı, baz ve asit şeklindeki ana bileşiğinkinden genellikle fazladır.
Partikül çapının azalması ilacın çözünme ve dolayısıyla emilme hızını artırır. Bu durum başta gaz anestezikler olmak üzere özellikle akciğerler yoluyla kullanılan ilaçlar için daha çok önem arz eder.
İlaçlar amorf veya kristal şekilde olabilirler. Burada ilaçların kimyasal özellikleri aynı olmakla beraber fiziksel özellikleri nedeniyle çözünme hızları genellikle farklıdır.
Bazı ilaçlar (bazı alfa-agonist ve blokörler, ibuprofen, naproksen, karprofen, ketamin, nikotin, varfarinvs) rasemik karışım (R- ve S-) şeklinde olabilirler. Bu nitelikte olan kiral ilaçların karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmalarında aktif enantiomer veya ikisi de aktif ise enantioselektif ölçüm metodu yardımı ile her iki enantiomer üzerinden değerlendirme yapılmalıdır. Başta enterohepatik siklusa girenler olmak üzere bu tür karışımların emilimleri farklılık arzetmektedir.
İlaç ürünü özellikle katı farmasotik şekillere getirilirken farmasotik teknolojinin gereği olarak çeşitli yardımcı maddelerle karıştırılır. Tablet ve kapsül üretiminde kullanılan işleme faktörleri, tablet makinelerinde granüllerin akışını kolaylaştırmak ve makinelerin sıkıştırması ile tabletin baskı kalıbına yapışmasını önlemek için Iubrikan olarak kullanılan metal stearat tuzları, talk ve sıvı parafın veya vazelin gibi maddeler formülasyona fazla miktarda katılırsa su geçirmez bir fılm tabakası yaparak suyun içeri geçmesini (tabletin ıslanabilirliğini) azaltır, buna bağlı olarak dağılma ve çözünme hızı azalabilir.
İlacın fabrikada üretiminden eczanelerde hastalara verilmesine kadar geçen sürede, farmasotik şeklin fiziksel ve seyrek olarak da kimyasal özelliklerinde meydana gelen değişmeler çözünme ve dağılma hızını değiştirebilir, evlerde veya kliniklerde hemen kullanılamayanları da depolamanın bir parçası olarak hatırda tutmak gerekir.
Depolama süresi içinde ilacın dağılma ve çözünme davranışında yukarıdaki faktörlerden meydana gelebilecek değişmeler laboratuarlarda in-vitro olarak yapılan eskime denemeleri ile etraflıca incelenebilir ve bunun sonucunda çeşitli teklif ve kurallar konulabilir. İlaç ürünlerinin belirli bir kullanılabilirlik süreleri (raf ömrü veya miyad) vardır.
Biyoyararlanım İlaç Uygulama Yolu ile İlgili Faktörler
Biyoyararlanımı etkileyen en belirgin faktörlerden biri uygulama yoludur.
Damar içi uygulama (İ.V.)
Damar içi uygulama; ilacın direkt olarak venöz dolaşıma sokulması emilme dönemi olmamasından dolayı %100 biyoyararlanımla sonuçlanır.
Kas içi uygulama (İ.M.)
Kas içi uygulama; kas içi uygulama sonrasında elde edilen etki, damar içi uygulamaya göre sistemik dolaşıma ulaşmada ilacın emilmesindeki gecikme yüzünden daha yavaş fakat daha uzun sürelidir. Uygulamayı takiben genellikle 30 dakika içerisinde doruk plazma yoğunluğuna ulaşılır. Kas içi uygulanan ilaçların biyoyararlanımları diğer biyofarmasotik faktörler gibi kullanılan preparatın fiziksel ve kimyasal özelliklerine fazla oranda bağlıdır. Bu faktörlere ilacın çözünürlüğü, çözücünün etkisi, enjeksiyon sıvısının hacmi ve yoğunluğu, ilacın molekül çapı ve enjeksiyon yapılan bölgenin emilim yüzeyi ve kan dolaşımı da dahildir. Yağda çözünen ilaçlar hızlıca emilirlerken suda çözünen ilaçların emilmesi molekül ağırlığı ve molekül çapına bağlıdır. Ayrıca uygulama bölgesi de emilim hız ve derecesini değiştiren faktörler arasındadır. Örneğin boyun bölgesine yapılan kas içi uygulamalarda ilaçların emilim hız ve dereceleri gluteal veya semimembranous-semitendinous kasları arasına yapılan uygulamalara göre daha yüksektir.
Deri altı (S.C.)
Deri altı; deri altı bağ dokunun perfüzyonu, kas dokusuna göre daha az olduğundan bu yolla kullanılan ilaçların emilimleri daha yavaş ve biyoyararlanımları daha az olabilir. Ancak uygulama yapılan kas dokudaki dinlenme fazında olan damarları fazla ise biyoyararlanım açısında farklılık görülmeyebilir. Küçük pellet ve kristaller de bu yolla uygulanabilirler.
Ağız yolu (oral, PO)
Ağız yolu (oral, PO); sıvı ilaçlar katı olanlara göre daha hızlı emilirler. Çünkü katı olanların (tablet, draje, granül, toz) emilebilecek kadar küçük parçalara ayrışmaları ve çözünmeleri gerekir. Bunların emilme hızlarını çoktan aza doğru şöyle sıranabilir: Çözelti > süspansiyon > sıkıştırılmış tablet > şeker veya kakao kaplı tablet > bağırsak kaplamalı tablet.
İlaçların partikül büyüklüğü, mide-barsak kanalının dolu veya boş olması, mide-barsak hareketlerinin hızı veya hızını artıran ilaçlar (sürgütler) yada enterit vb. durumlar, antiasitler, surfaktanlar ve en önemlisi de ortamın pH’sı ilaçların çözünmelerini ve dolayısıyla emilmelerini ve buna bağlı olarak biyoyararlanımını etkileyen önemli faktörler arasındadır.
Midenin asit ortamında zayıf asit nitelikli ilaçlar (salisilatlar, barbitüratlar, penisilinler vb) büyük ölçüde iyonize olmadıklarından mideden iyi emilirler. Tersine zayıf bazik nitelikli ilaçlar buradan fazla emilmezler. Veteriner ilaçlarının kullanımında hayvan türleri arasında çok belirgin farklılıklar vardır. Mide hayvan türleri arasında anatomik ve fonksiyonel yönden belirgin farklılık gösterdiğinden aynı ölçüde geçirgenlik kabiliyetine sahip değildir. Tek mideli hayvanlardan etçillerde ve otçullarda mideden emilme iyi, tek tırnaklılarda ise zayıftır. Atlarda mideden emilmeye ilişkin yeterli bilgi yoktur, başta polisakkaritler olmak üzere sindirimin büyük çoğunluğu kalın barsaklarda gerçekleşir.
Gevişenlerde midenin ilk üç bölmesinde emilme zayıf, son kısımda ise yeterlidir. Domuz, kedi ve köpekte emilmenin büyük çoğunluğu ince barsaklarda gerçekleştiğinden midenin boşalma hızı ilaç emilmesini etkileyen en belirgin fizyolojik faktördür. Sığırlarda rumen ve retikulumun pH’sı 55-65 arasında iken, abomazumun pH’sı 3 dolayındadır ve bu farklılıklar sindirim için gerekli olduğu kadar biyoyararlanımı da oldukça fazla etkilemektedir. Ağızdan uzun süreli kullanılan antibiyotikler ruminantlarda rumenretikulum, atlarda kalın barsak florasını etkileyeceğinden yemin sindirimi ve dolayısıyla ilaçların biyoyararlanımı etkilenir. Kusma, yutma güçlüğü ve kanama durumlarında bu yolla ilaç verilmemelidir.
Presistemik eliminasyon
İlk geçişte eliminasyon (presistemik eliminasyon); ilaçların çoğu oral yolla alındıklarında mide-barsak kanalından yüksek oranda emilirler. Ağız yoluyla alınan ilaçların biyoyararlanımını belirleyen temel kriter emilen ilaç miktarı (mide-barsak mukozasından portal kan dolaşımına geçen) olmayıp, karaciğeri aşıp Vena cava inferior’a ve oradan da sistemik arteriyal dolaşıma ulaşan ilaç miktarıdır. Emilme oranı %100’e yakın olduğu halde sistemik biyoyararlanımı düşük olan ilaçlar “presistemik eliminasyonu yüksek” olan ilaçlardır.
Oral yolla alındıktan sonra ilaç molekülleri mide-barsak mukozasından emilip, mukoza kapillerlerinden portal dolaşıma, oradan da karaciğere ulaşır. İlaç moleküllerinin az bir kısmı mukoza epitel hücreleri (enterosit), çoğunluğu da karaciğer hücrelerindeki (hepatosit) enzimler tarafından çeşitli biyokimyasal reaksiyonlarla inaktif metabolitlere dönüştürülürler ve/veya safra, idrar, ter, vb. yollarla vücuttan atılırlar. Bu olaya ilk geçişte eliminasyon veya presistemik eliminasyon ya da ilk geçiş tesiri gibi adlar verilir.
Presistemik eliminasyon büyük çoğunlukla ağız yoluyla verilen ilaçlar için söz konusudur. Ağız yoluyla alındıklarında presistemik eliminasyonu yüksek olan ilaçlar genellikle fazla lipofiliktirler, bu nedenle emilmeleri %100’e yakın olmasına rağmen biyoyararlanımları %50’nin altındadır. Lipofilik ilaçların bu özelliklerinden dolayı klinikte oral ve parenteral dozları arasında büyük farklılık vardır. Propranoiol, morfin, meperidin, nalokson, lidokain, nitrogliserin, cinsiyet hormonları, verapamil, diltiazem, klorpromazin, salbutamol, penisilin G, eritromisin, hidralazin, fenitoin ve dihidroergotamin presistemik eliminasyon oranları yüksek olan ilaçlardır.
Karaciğer ilaçların ilk geçiş metabolizmasında büyük organ olarak göz önünde bulundurulduğu halde, barsak mukozası oral uygulama sonrasında ilacın vücuda girmesinde ilk esas engeldir ve karaciğere ilaç gönderilmesini düzenler. Bazı ilaçlar için barsağın metabolik katkısı karaciğerinkinden daha büyük olarak bulunmuştur.
Rektal Yol
Rektal yol; bu yoldan kullanılan ilaçlar doğrudan sistemik dolaşıma katıldığından etkileri daha hızlı ve güçlüdür. Lavman, enema gibi lokal etki elde edilmesi içinde bu yol kullanılır.
Vagina-Uterus yolu
Vagina-Uterus yolu; genellikle lokal tedavilerde (metrit, embriyo transferi vb.) kullanılır. Doğum sonrası ve kanama durumlarında daha fazla olmak üzere ilaç emilmesi iyidir. Sığır ve koyunlarda östrus senkronizasyonu amacıyla vaginal tampon ve prid gibi ilaçları da bu yolla kullanılanlara dahil edebilir.
Solunum yolu
Solunum yolu; ilacın partikül büyüklüğü, alveoler yoğunluğu, kandaki çözünülürlüğü, ısısı, nemi ve gazların özgül ağırlığı gibi faktörler biyoyararlanımı etkiler. Tütsü, koklatma, püskürtme ve trekaya enjeksiyon da burada sayabilir.