Biyoeşdeğerlik, Veteriner hekimliği alanında kullanılan ilaçlarda biyoeşdeğerlik çalışmalarına Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa Birliği ülkelerinde yaklaşık yirmi yıl önce başlanmış ve günümüze kadar yürütülen çalışmaların sonuçlarından bu konuda önemli veri tabanı niteliğinde parametreler belirlenmiştir.
Biyoeşdeğerliğin klinik olarak önemi, hekimin aynı etkin maddeyi aynı miktarda içeren iki farklı üründen birini diğerinin yerine belli endikasyonda kullanmak zorunda kaldığı zaman ortaya çıkar. Hekim bu tür durumlarda MUADİL GERÇEKTEN MUADİL MİDİR? sorusuna cevap aramak ve tercihini eğer varsa bilimsel metotlarla gerçekleştirilmiş biyoeşdeğerlik deneme sonuçlarına göre yapmak zorundadır.
Biyoeşdeğerlik ve Biyoeşdeğerliğin Belirlenmesinde Dikkat Edilecek Temel Kurallar
Biyoeşdeğerliğin ön şartı ilaçlar arasında farmasotik eşdeğerliliktir. İki farklı ilaç, aynı etken madde/maddeleri aynı miktarlarda, aynı veya karşılaştırılabilir standartlara uygun farmasotik şekiller halinde içeriyorlarsa bunlar birbirlerinin farmasotik eşdeğeridir.
Resmi düzenlemelerdeki tanımına göre farmasotik eşdeğer olan iki ürünün (biri test diğeri referans) aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (hız ve derece boyutları ile) ve böylece terapötik etkilerinin hem etkinlik ve hem de güvenlik bakımından aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olmasına biyoeşdeğerlik denir.
Aynı etken maddenin/maddelerin aynı molar miktarının iki ürün içinde de eşit miktarda bulunması durumunda kimyasal eşdeğerlik mevcuttur.
Biyoeşdeğerlik, esas olarak aynı etken maddeyi içeren ilaç ürünleri arasında söz konusudur. Biyoeşdeğerlik belirlenen bir denek topluluğunda ölçülmüş farklı biyoyararlanım veri ortalamaların uygun istatistik bir model ile karşılaştırıimasıyla belirlenir. Biyoeşdeğerlik deneyleri bazı biyoyararlanım parametrelerini kullandığı halde, biyoyararlanım denemelerinden farklıdır.
Bir müstahzar etkinliği ve güvenliği daha önceden tespit edilmiş bir başka müstahzar ile aynı etken maddeyi veya terapötik molekül kısmını içermekteyse ve aynı etkinlik ve güvenliği klinik olarak göstermekteyse, bunlar arasında terapötik eşdeğerliliğin varlığından kesin olarak söz edilebilir.
Biyoeşdeğerliğin klinik olarak önemi hekimin aynı etkin maddeyi, aynı miktarda içeren iki farklı üründen birini diğerinin yerine belli endikasyonda kullanmak zorunda kaldığı zaman üzerinde durduğu terapötik eşdeğerliliğin yerini alan en sağlam delilin biyoeşdeğerlik olmasına bağlıdır. Başka bir deyişle biyoeşdeğerlik, uyguIama yolları arasında da bir karşılaştırmaya başvurabilmek (SC veya |M) ya da benzer bir formülasyonun yığınları arasında terapötik yetersizliğin nedenlerini tespite bir alet olarak kullanmak veya biyoyararlanım denemesi yaparken hayvan türlerinde gıda ile ilaç etkileşimlerini belirleyerek ilaçların biyoyararlanımını karşılaştırmaktır. Karşılaştırılan ilaçların plazma konsantrasyon profilleri aynıysa uygulamanın iki yolu biyoeşdeğerdir.
Biyoeşdeğerliği test etmek için kandaki aktif madde konsantrasyonu eğrisinin zamana bağlı olarak çizilmesi ilk tavsiye edilen metot olmuştur. Bir veteriner ürününün biyoeşdeğerliği sistemik dolaşıma katılarak etki yer(|er)inde yararlanılabilir olan aktif maddenin hız ve miktarıyla tarif edilir. Hız ve miktarı belirleyen en bariz verilerin Cdoruk (doruk konsantrasyon), EAA (Eğrinin Altındaki Alan) ve tdoruk (doruk konsantrasyon zamanı) olarak sırasıyla ölçülmesi önemlidir. Emilme hızının bir göstergesi olarak genel kabul görmese de Cdoruk/EAA veya Cdoruk/tdoruk gibi veriler de kullanılabilmektedir.
EAA ve Cdoruk için, çalışmalardan elde edilen rakamsal verilerin analizini yapmadan önce verilerin logaritmaya dönüştürülmesi tavsiye edilirken zamana bağlı parametrelerin elde edilmesi için logaritmaya dönüştürme uygun değildir, onun bir non-parametrik yaklaşım olarak kullanılması daha uygun olabilir. Cdoruk ve tdoruk değerleri, doruk bölgesinde uygun ve sık örnekleme aralıkları ile belirlenebildiğinde anlamlıdır.
Genel kural olarak iki ilacın uygulanması sonrasındaki %90 güven aralığının; EAA için %80-125, Cdoruk için ise %70143 sınırları arasında olması gerekir. Yine de geniş güvenlik aralığındaki bileşikler ya da etki penceresi geniş olan bileşikler için bu sınırlardaki farklılıklar tolere edilebilir.
Eğer ana ilaç bir ön ilaçsa ve hızla bir aktif metabolite dönüşüyorsa plazma metabolit konsantrasyonu-zaman profili ana ilacın biyoeşdeğerliğinin gösteriminden daha uygundur. Hayvanlarda bakampisilin’in oral verilmesini müteakip ampisilin veya suksibutazonun verilmesini müteakip oksifenbutazon ve fenilbutazon konsantrasyonu üzerinden biyoeşdeğerlik çalışmasının yapılması bu konuya güzel bir örnek teşkil eder.
Kan veya plazma verileri üzerinden ölçüm yapılmasında uygun herhangi bir analitik metodun olmadığı veya mevcut metodun duyarlılığının düşük olduğu durumlarda idrardaki ana ilaç veya metabolitinin ölçümü üzerinden de biyoeşdeğerlik çalışılabilir. Burada örnek alma süresi önemlidir ve kullanılan ilacın eliminasyon yarılanma ömrünün en az 5 katı olmalıdır. Analizde kullanılacak metodun hem ilaç hem de metabolitinin tespitine imkan verecek nitelikte olmasına dikkat edilmeli ve atılmanın idrar dışında başka yollardan yapılacağı da unutulmamalıdır.
İki formülasyona ait farmakodinamik denemeler üzerinden biyoeşdeğerliğin değerlendirilmesi durumunda diğer etkilerdeki farklılıkların çok titiz olarak tespiti gereklidir. Sadece farmakodinamik veriler üzerinden biyoeşdeğerlik sonucuna varılamaz. Biyoeşdeğerlik çalışmasında ölçülen farmakodinamik etki direk, hızlı ve geri dönüşümlü (antihipertansif ilaç için kan basıncı düşüşü) olmalıdır.
İIaçların sistemik emilmeden bağımsız yerel etki amacıyla (mastitiste meme içi veya mide-barsak parazitleri için antiparaziter ya da enteritiste enterik antibiyotiklerin kullanımı) uygulama durumlarında meme içi uygulamalar için süt, antiparaziter ve diğer uygulama için barsak içeriği uygun bir materyaldir ve bunlardaki analizler üzerinden biyoeşdeğerlik kararına varılmalıdır.
Avrupa Birliği Rehberlik notuna göre, biyoeşdeğerlik çalışmaları veteriner ilaçlarının dozaj şekillerinin özellikleri değiştirildiğinde, yeni dozaj şekliyle ürün arasında ki biyoeşdeğerliğin gösterimi durumunda, verilen referansın etkinlik ve/veya güvenliği manasında klinik denemeler yapılmalıdır.
JENERİK (MUADİL) ÜRÜNLER için onaylanmış ürünü referans alarak BIYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMASI YAPILMASI ŞİMDİLİK ÜLKEMİZ KANUNLARINA GÖRE DEĞİL ANCAK DOĞRU VE BAŞARILI BİR TEDAVİ İÇİN ÇOK ÖNEMLİ BİR ZORUNLULUKTUR.
Biyoeşdeğerlik Çalışmalarına İhtiyaç Duyulan Durumlar
Ürün jenerik olarak tasarımlanmamış fakat bilinen bir maddeyi veya yeni bir maddeyi içeriyorsa; her hangi bir ilacın dozaj şeklinin özelliklerinde, bileşiminde veya imalat işlemlerinde bir değişiklik yapıldığında, yeni ürünün yürütülen klinik denemelerde verilen referans ürüne göre etkinlik ve/veya güvenlik bağlamında biyoeşdeğerlik olduğu gösterilmelidir.
Ürün jenerik olarak tasarımlanmış bilinen yeni bir maddeyi içeriyorsa; referans etkinlik ve/veya güvenlik anlamında onaylanmış bir ürünse, biyoeşdeğerliği de gösterilmelidir.
Farklı uygulama yolu ve yeri; uygulamanın farklı iki yolu ve yerine ait plazma konsantrasyon profilleri istatistiksel olarak benzer olduğunda uygulama yolları biyoeşdeğerdir. Bazı durumlarda diğer biyolojik sıvılardaki konsantrasyon profilleri, plazma konsantrasyon profillerinden daha uygun olabilir.
İlaç ürününün farmasotik şekli ve veriliş yolu; farmasotik şekil açısından oral verilmeye uygun katı farmasotik şekiller başta gelir. Oral süspansiyonlar öncelik sıralamasında geride kalır, oral solusyonlar en geridedirler ve çoğu zaman in-vivo çalışmalardan muaftır.
Biyoeşdeğerlik Çalışmasının Gerekmediği Durumlar
Eğer ürün aşağıdaki şartların bir veya birkaçını yerine getiriyorsa biyoeşdeğerlik çalışmaları genellikle gereksizdir.
a) Ürün, sadece damar içi uygulamalar için tasarlanmış ve hedef türlerde kullanmak için onaylanmış bir damar içi solusyonla aynı aktif madde veya terapötik bileşiği içeriyorsa,
b) Ürün, parenteral veya oral olarak uygulanan bir solusyon şeklinde kullanılıyorsa ve hedef türlerde kullanılmak üzere yakın zamanda onaylanmış bir veteriner ürünüyle aynı aktif madde/maddeleri ve taşıyıcıları aynı konsantrasyonda içeriyorsa,
c) Formülasyonların özdeşliğinde, (aktif ve inaktif maddelerin özdeşliği, fizikokimyasal özellikler, aynı konsantrasyon, çözünme profili, kristal şekli, dozaj şekli ve partikül büyüklüğünün ve dağılımının özdeş imalat işlemlerinde aynılığı gibi) ve referans formülasyonun hedef türlerdeki biyoyararlanımı yeterince gösterilmiş olmalıdır.
d) Ürün emilmesi istenmeyen bir oral dozaj şekli olarak tasarlanmış (antiasit veya radioopak madde) ise,
e) Ürün aşağıdaki şartları yerine getiriyorsa;
- Şurup ve benzeri çözünebilir oral solusyonsa,
- Aktif madde veya terapötik bileşiği, hedef türlerde kullanılmak üzere onaylanmış bir ürünle aynı terapötik kısım ve aktif maddeyi içeriyorsa,
- Aktif madde veya terapötik bileşiğin emilmesini belirgin derecede etkileyebilecek her hangi bir inaktif madde içermiyorsa,
f) Ürün, orijinal üreticiler tarafından yeniden formüle edildiğinde renklendirici veya tatlandırıcı ajanlar ya da koruyucular gibi biyoyararlanımda etkiye sahip olmadığı bilinenler hariç tutulduğunda orijinal ürünle özdeşse,
g) Solunum yoluyla kullanılan uçucu anestezik solusyonlarsa,
h) Gıda üretiminde kullanılmayan hayvanlara özgü yerel etki için tasarlanan ilaçlardan ise uygulamaya gerek yoktur.
Biyoeşdeğerlik çalışma sonuçlarının değerlendirilmesi sonucunda verilen kararın doğru olması üretici, tüketici ve ülke ekonomisi açısından oldukça önemlidir (Tablo).
| GERÇEK | GERÇEK | ||
| KARAR | BİYOEŞDEĞER | BİYOEŞDEĞER DEĞİL | |
| KARAR | BİYOEŞDEĞER | DOĞRU KARAR HERKES KAZANIR | YANLIŞ KARAR TÜKETİCİ KAYBEDER |
| KARAR | BİYOEŞDEĞER DEĞİL | YANLIŞ KARAR DESTEKLEYEN KAYBEDER | DOĞRU KARAR TÜKETİCİ KAZANIR |
Türkiye gibi yeni ilaç geliştirme etkinliği bulunmayan ülkelerde ilaç endüstrisinde biyoeşdeğerlik çalışması yaptırılmasının nedeni, jenerik ilaç ürününün ruhsatlandırılması için yapılan başvuru, yasal bir deyimle kısaltılmış ürün başvurusu bağlamında, orijinal molekül (in-novatör) içeren ürünle biyoeşdeğer olduğunu ispatlamaktır.
Ülkemizde veteriner hekimliği alanında 300 farklı etken madde 1800 farklı müstahzar satışa sunulmuştur. Bunların büyük bir kısmını ise antibiyotikler ve antelmentikler oluşturmaktadır. Maalesef, ülkemizde veteriner ilaçlarında biyoeşdeğerlik çalışmalarının yürütülmesi için T.C. Tarım ve Orman Bakanlığı tarafından hazırlanmış bir yönetmelik mevcut değildir. Bu nedenle Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletlerinde olduğu gibi ülkemizde biyoeşdeğerlik denemelerinin yapılmasında, gerek ilaç firmalarına rehberlik edecek, gerekse de bakanlığın bu konudaki çalışmalarını yönlendirecek yetkili kurulların oluşturulmasında ve kapsamlı bir yönetmelik hazırlanmasında sayısız yararlar vardır.
Yararlanılan Kaynak