Analeptik İlaçlar
Santral Sinir Sistemi Stimülanları
Beşeri hekimlikte santral sinir sistemindeki nöronları direkt olarak ve disinhibisyon suretiyle stimüle eden ilaçlar, somatomotor fonksiyonlar ve ruhsal durumlardan hangisini belirgin şekilde etkilediklerine göre iki ana gruba ayrılırlar.
1 ) Konvülsiyon Yapıcı İlaçlar veya klinikte kullanılış amaçlarını yansıtan bir deyimle analeptik ilaçlar.
2) Psikostimülan İlaçlar: Bu son grup ilaçlar arasında amfetaminler ve MAO inhibitörleri vardır. Bir trimetilksantin olan kafein anılan iki tür ilaca göre zayıf psikostimülan etkinlik gösterir.
Analeptik olarak kullanıldığı ve konvülsiyon yapıcı etkinliği belirgin olduğu için, kafein ve yapıca benzeri bir ilaç olan teofilin aşağıda 1. grup ilaçlar arasında sunulmuştur.
Konvülsiyon Yapıcı İlaçlar
Bu grup ilaçlar mutad dozlarda analeptik etki yaparlar ve bunlardan bir kısmı klinikte bu etkisi nedeniyle kullanılırlar. Yüksek dozda yaygın stimülasyona ve generalize konvülsiyonlara neden olurlar. Stimülan etkileri, SSS’nin inhibitör amino asit nöromediyatörü olan GABA’ya veya glisine özgü reseptörleri, bu arada GABAA/benzodiazepin reseptör kompleksini bloke etmek suretiyle veya GABA sentezini yada salıverilmesini azaltmak suretiyle yahut henüz yeterince bilinmeyen mekanizmalarla yaparlar.
Metilksantin türevi analeptik ilaçlar hücrelerde PDE (fosfodiesteraz) enzimi yanında adenozin reseptörlerini inhibe ederek, doksapram gibi ilaçlar ise sinus carotidus ve arcus aortae’de bulunan kemo ve baro-reseptörlerin refleks aktivasyonu aracılığıyla ve medüller solunum merkezini doğrudan stimüle ederek etkinlik gösterirler.
Omuriliği bulbusun altından kesilmiş olan deney hayvanlarında (spinal hayvanlar) konvülsiyonlar oluşturabilirler. Çoğunun spinal hayvanlarda konvülsiyon yapan dozu, intakt hayvandaki dozundan çok daha yüksektir. Striktin’in konvülsiyon yapıcı dozları söz konusu iki durumda fazla bir fark göstermez. Buna dayanarak striknin dışında diğerlerinin konvülsan etkisinin esas itibariyle beyin sapı ve korteks stimülasyonuna (supraspinal stimülasyona) bağlı olduğu ileri sürülmüştür.
Omurilik stimülanı olan striknin’in tonik konvülsiyonlara neden olur. Diğer ilaçlar aşırı dozda verildiklerinde genellikle karma konvülsiyonlar (tonik ve klonik konvülsiyonlar bir arada) oluştururlar. Klonik konvülsiyonlar sırasında fleksör ve ekstansör kaslar dönüşümlü kasıldıkları için ekstremiteler hareket halindedirler. Bu tür konvülsiyonlar tonik konvülsiyonların aksine simetrik olmazlar ve vücudun çeşitli kısımlarında aynı anda belirmezler.
Analeptik ilaçlar bugün kısıtlı ölçüde ve solunum merkezini uyarmak için kullanılırlar.
Çeşitli analeptik ilaçlar, konvülsiyon oluşturan minimum dozları ile solunum merkezini stimüle eden dozları arasındaki orana göre değerlendirilirler. Bu orana göre analeptik ilaçlar küçükten büyüğe doğru aşağıdaki şekilde sıralanırlar: Striknin, pikrotoksin, pentilentetrazol, niketamid, doksapram. Söz konusu oranın düşüklüğü nedeniyle striknin ve pikrotoksin analeptik olarak kullanılmazlar. Pentilentetrazol kullanılanılabilir; fakat tercih edilmez.
Terapötik dozlarda verildiklerinde yaptıkları stimülasyon bulbus düzeyinde kalır. Bulbus düzeyindeki stimülasyona bağlı olarak aşağıdaki etkileri oluştururlar:
Solunum merkezi stimülasyonu: Solunumun hız ve derinliğini artırabilirler. Solunum merkezi genel anestezikler, hipnosedatifler ve alkol gibi genel depresan ilaçlar tarafından, fazla olmamak koşuluyla, inhibe edilmiş durumda ise, söz konusu ilaçların yaptığı stimülasyon daha belirgin olur. Bu, klinikte kullanılışları ile ilgili en önemli etkileridir. Analeptik adı solunum merkezi üzerindeki bu etkileri nedeniyle verilmiştir. İnhibe edilmiş durumdaki solunum merkezini stimüle eden ve böylece solunumu hızlandıran ilaçlara analeptik ilaçlar denilir. Normal durumdaki hayvanlarda mutad dozları solunumda belirgin bir etki yapmaz; bu durumda, solunumla ilgili etkileri ancak aşırı dozda verildiklerinde belirir. Solunum merkezinin çok fazla inhibe edildiği durumlarda da stimülan etkileri ortaya çıkamaz. Bazıları (niketamid, doksapram) solunum merkezini hem direkt olarak ve hem de kemoreseptörleri uyarmak suretiyle indirekt olarak stimüle ederler.
Yüksek dozda ve i.v. verildiklerinde öksürük merkezini stimüle ederek öksürük ve hapşırma nöbeti uyandırabilirler.
Vazomotor merkez stimülasyonu: Buna bağlı olarak kalp-damar sistemi üzerindeki sempatik etkinliği artırırlar ve kan basıncını yükseltirler. Solunumla ilgili etkide olduğu gibi, bu etki de vazomotor merkezin fazla olmamak koşuluyla, inhibe edilmiş bulunduğu durumlarda belirgindir. Kan basıncı yükselmesi damarların büzülmesine bağlıdır. Kalp üzerinde, sempatik etkinliğin artmasından beklenen stimüle edici etki, bu ilaçların vagal etkisi tarafından maskelenebilir. Bu iki etki arasındaki dengeye göre bradikardi veya taşikardi ortaya çıkar; yüksek dozda verildiklerinde genellikle ikinci etki görülür; ayrıca kalpte, muhtemelen santral etkileri sonucu, ritim bozuklukları yaparlar (aritmojenik etki)
Vagal stimülasyon: Bulbusta kalp ile ilgili vagus çekirdeğinin stimülasyonu sonucu mutad dozlarda genellikle bradikardi oluştururlar.
Bulantı ve kusma: Yüksek dozda uygulandıklarında ortaya çıkabilir.
Yukarıdaki etkilerinden başka subkonvulsif dozda oksijen tüketiminde belirgin artma, hiperpireksi ve terleme gibi metabolik etkilerle tremorlar ve kas tonusunda artma yapabilirler. Bu etkiler de santral sinir sisteminin stimülasyonuna bağlıdır. Kalp üzerinde veya çizgili kaslar üzerinde direkt etkileri yoktur. (aşırı dozda verilen kafein ve teofilin hariç). Kalp yetmezliği, dolaşım kollapsı (hemodinamik kollaps) ve şok tedavisinde yararlı olmazlar.
Analeptik İlaçların Başlıca Kullanım Yerleri
Analeptikler başlıca kullanım yerleri olarak solunum merkezinin hafif depresyonu ile birlikte olan ilaç zehirlenmeleridir. Genel anestezi bittikten sonra gerektiğinde solunumun yeterli düzeyde tutulması için kullanılabilirler. Ancak her iki durumda da olanaklar elverdiği takdirde, hastaya mekanik ventilasyonla yardım edilmesi ilaç verilmesine tercih edilir.
Etki süreleri genellikle kısa olduğu için ağız yolundan günde birkaç kez verilen dozları ile solunumda belirgin bir etki oluşturmazlar. Ağızdan verilmeye özgü preperatlarının terapötik değeri şüphelidir. Ayrıca, analeptik kullanılmasını gerektiren durumlar genellikle acil durumlardır. Bu nedenle mutad olarak i.v. veya i.m. yoldan kullanılmaları gerekir.
Veteriner Hekimlikte Kullanılan Bazı Analeptik İlaçlar
Doksapram
Hidroklörür tuzu şeklinde suda kolay çözünebilen beyaz bir tozdur.
İnhibe olmuş MSS’ni tüz düzeylerde stimüle eder. Solunumu stimüle edici etkisi sinus carotidus ve arcus aortae’de bulunan kemo- ve baro-reseptörlerin refleks aktivasyonu aracılığıyla ve medüller solunum merkezini doğrudan stimüle etmesine bağlıdır. Solunum hızı ve hacmini artırır. Oldukça güvenli bir ilaçtır. Konvülzan dozu solunum merkezini stimüle eden dozdan 70-75 kat fazladır.
Evcil hayvanlarda farmakokinetiğine ilgili veriler oldukça azdır. Hayvanlarda verilmesini takiben 2 dakika içerisinde etki başlar. Köpeklerde hızla metabolize edilir ve alınan ilacın çoğu idrarda 1-2 gün içinde, az bir kısmı ise 5 güne kadar metabolitler şeklinde atılır.
Endikasyon alanları
Kedi köpek ve atlarda
Anestezi sonrası refleksleri ve hızla uyanmayı sağlamak amacıyla ve/veya genel anestezi sonrası ve sırasında solunumu stimüle etmek amacıyla yaygın kullanımı vardır.
Yeni doğan köpek ve kedilerde sezaryen ve zor doğumu takiben solunum stimülanı olarak, ayrıca izin verilmemesine rağmen gıda hayvanlarında MSS depresyonunun tedavisinde, küçük hayvanlarda barbütrat doz aşımı durumlarında kullanılır.
Kontrendikasyonları / Uyarılar
Doksapram ciddi solunum depresyonu durumlarında mekanik solunumun yerine kullanılmamalıdır. İzlenmesi faydalı klinik parametreler aşağıda verilmiştir.
Yüksek dozlarda hipertansiyon, hiperaktivite, taşikardi ve genel MSS stimülasyonu görülür.
İV kısa etkili barbütratlar MSS hiperaktivitesini azaltmaya yardımcı olabilir. Oksijen tedavisi gerekebilir.
Doksapram sempatomimetik ilaçlarla additif baskılayıcı etki oluşturabilir ve kas gevşetici ilaçların etkilerini maskeyebilir. Adrenalin salınımını artırabilir bu nedenle kalbi kateşolaminlere duyarlı kıldığı gösterilen anestezik ajanın verilmesinden (halotan ve enfluran) 10 dk geçtikten sonra kullanılmalıdır.
Doksapram Kullanım Dozları
Henüz doğan yavruların umblikal damarına veya dil altına damla şeklinde ve mümkün olduğunda İV veya SC olarak kullanılabilir. Genellikle İV olarak aşağıdaki dozlarda kullanımı önerilir;
Tür Doz (mg/kg) Klinik kullanım
Kedi ve köpek 5,5-11.0 Barbütrat’a bağlı solunum depresyon depresyonu
Kedi ve köpek 1,1 Volatil anesteziye bağlı solunum depresyon
At 0,55 Kloralhidrat ve/veya pentobarbital
At 0,44 Volatil anesteziye bağlı solunum depresyon
Bu dozlar gereğinde birinci doz kadar etkili olmasa da solunum istenen düzeye ulaşması için 15-20 dakika sonra tekrarlanabilir.
Deneysel olarak ksilazin (3 mg/kg) verilen köpeklere hemen ardından İV doksapram (1 mg/kg) verilmesinin ksilazinin etkilerini antagonize ettiği ve köpeğin bir zorluk olmadan yürüyebildiği belirtilmiştir.
İzlenmesi gereken parametreler
Solunum hızı, kalp atım hızı ve ritmi, gerekirse ve mümkünse kan gazları, MSS’nin uyarılma derecesi ve kan basıncı izlenmelidir.
Metilksantin Türevleri (Kafein, teofilin, teobromin)
Kafein
Kafein kahve çekirdeğinde % 1, teofilin ve kafein çay yapraklarında % 3 oranında bulunur.
Birçok mekanizmayla etkinlik gösterirler. Adenozin tip (A1) reseptörlerini ve PDE (fosfodiesteraz) enzimlerini inhibe ederek etkinlik gösterirler. A1 reseptörlerin inhibisyonu sonucu MSS stimülasyonu, bronkodilatasyon, kalp atım sayısında artış oluştururlar. Adenosin’in kendisi antiaritmiktir.
Mental aktiviteyi artırmak amacıyla insanlarda kullanılır. Güçlü serebral stimülan olarak iskelet kası aktivitesini geçici olarak artırır ve konvülsiyonlar da neden olabilir.
Özellikle astımlılarda bronş düz kaslarında gevşeme meydana getiriler.
Merkezi etkiyle solunum stimülasyonu oluştururlar. MSS ilaçlarının kullanımı nedeniyle deprese olmuş solunumu doğrudan stimüle eder.
Adenozin reseptörlerini inhibe eden dozlardan yüksek dozlarda PDE inhibisyonu sonucu hücrede cAMP yoğunluğu artar. Adenil siklaz enziminin inhibisyonuyla cAMP üretimini artırırlar ve PDE inhibisyonu ile de cAMP yıkımlanmasını azaltırlar. B2 adrenerjik reseptör agonistleri de bu şekilde cAMP birikimi oluşturarak etkinlik gösterirler.
Koroner damarları genişletir ve hücre içi kalsiyum miktarını artırarak kalp kasının kasılma gücünü artırırlar.
Histamin ve bradikinin gibi otakoidlerin salınımını azaltırlar.
Bazı analjeziklerin etkilerini potansiyalize ederler.
PDE enzimini yarışmalı ve spesifik olmayan bir şekilde inhibe ederler. PDE’nin 11 alt tipi belirlenmiş ve bunların spesifik antagonistleri tanımlanmaya başlanmıştır.
Küçük hayvanlara verildiklerinde uygulandığı bölgelerden ve GI kanaldan kolayca emilir. Kısmen demetilasyona uğratılır ve idrarla elimine edilir.
Atlarda oral yolla 3 g verildikten sonra verilen dozun % 3’ü değişmeden ilk 24 saatte idrarla elimine edilir.
Güvenli bir ilaçtır. Yüksek dozlarda kasılma oluştururlar. İlk olarak kasılmalar epileptiform tarzda, sonraları etkinin spinal korda inmesi nedeniyle tonik şekildedir. Konvülzif etkiler barbütratlarla önlenebilir. Kedi ve köpeklerde parenteral LD’u sırasyla 110-175, 80-150 mg/kg’dır.
Aminofilin ve Teofilin
Aminofilin teofilinin çözünebilen bir tuzudur. Diüretik etkisi güçlü olan bir metilksantin türevidir. Laboratuar hayvanlarında koroner damarları genişlettiği gösterilmiştir. Bu etki oldukça faydalı bir etkidir çünkü, artan kan akımı nedeniyle kalbin mekanik etkinlğini artıran myokarda yeterli, kan akımı sağlanmış olur.
Teofilin de PDE inhibitörüdür ve bu cAMP artımına neden olur ve lipoliz stimüle edilir. Teofilinin İV olaak 1-2 mg/kg/dk olarak 40 dk verilmesi sonucunda koyunlarda belirgin hipokalsemi oluştuğu gösterilmiştir.
Kafein gibi adenozin reseptörlerini inhibe eder ve MSS’de sedatif ve antikonvülzan olduğuna inanılan adenozinin etkilerini antagonize eder.
Adenozin’in MSS deperesan etkilerinin diazem ve ona ilgili BZD (benzodiazepinlerce) ilaçlarla potansiyalize edildiğine inanılmaktadır. Adenozine ilgili purin benzeri ligandlar (inosin ve hipoksantin) BZD’lerin endojen ligantlarıdır.
İlginç bir şekilde morfin de beyin dokusundan adenozin salınmasını artırır. Morfinin bazı etkilerinin adenozin aracılığıyla olduğuna inanılmaktadır.
Toksisitesi
Çok yüksek dozlarda konvülzif etkiler gösterir Metilksantinlerin doz aşımına karşı spesifik bir antidot yoktur. At, köpeklere oranla biraz daha duyarlı görünmektedir.
Veteriner hekimlikte fazla kullanılmamalarına rağmen köpeklerde konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kalp glikozitleri ile birlikte ve atlarda bazen kullanılır.
Aminofilin bronkospazm durumlarının acil tedavisi için kullanılmaktadır. Kedilerde kullanımı ile ilgili fazla bilgi yoktur. İnsanlarda bronşial astımda yegane bronkodilatör ilaçlardan biri konumundadır.
Dozları
Kedi ve Köpeklerde:
10 mg/kg PO, IM, or IV 8 saatte bir
10 mg/kg PO (aminofilin) 8 saatte bir, 5-7 mg/kg (teofilin) 8 saatte bir
Kontrollu salınan formları da vardır ve gerekirse tercih edilebilirler.
Atlarda:
4 – 7 mg/kg PO günde 3 kez
10 – 15 mg/kg PO teofilin günde 2 kez veya İV olarak yavaşça 15 mg/kg’a kadar
Niketamid (koramin)
MSS üzerine aortik cisim ve sinus karoticus’da bulunan kemoreseptörleri stimüle ederek etkinlik gösteren bir ilaçtır. Kemoreseptörler solunum merkezini refleks yoluyla uyarır ve ikincil olarak da vazokonstrüktör ve vagal merkezleri stimüle eder.
Sinus karoticus ve arcus aortae’nın farklılaşması söz konusu değildir yani embriyonal dönemdekinin aynısıdır. Bu yapılar hipoksiye aşırı derecede duyarlıdırlar. Bu şekilde solunum merkezlerinin doğrudan medüller uyarılara yanıt vermediği veya yetersiz kaldığı durumlarda indirek olarak solunum merkezlerini stimüle etmek mümkün olmaktadır.
Yüksek dozlarda serebral korteksi ve spinal kordu uyarır ve kasılma oluştururlar.
Dolaşım sistemi üzerine etkisi arteriyel kan basıncını artırıcı yöndedir.Yüksek dozlarda dahi dolaşım sistemine etkisi karmaşık ve tutarsızdır.
Endikasyon alanları
MSS’nin aşırı deprese olduğu durumlarda solunum sistemini stimüle etmek amacıyla kullanılır. Ancak bu etki diğer analeptiklerden daha azdır. Kafeine kıyasla derin anestezili köpeklerde ventilatör aktiviteyi stimüle etmek amacıyla daha az etkilidir. Köpeklerde 22-44 mg/kg tüm yollardan verilebilir ve gerektiğinde doz tekrarı yapılabilir.
Amfetaminler
Sempatomimetik etkilerine ilaveten güçlü santral sinir sistemi stimulanı etkileri vardır. Santral sinir sistemindeki sinir uçlarından dopamin ve noradrenalin salıverilmesine neden olurlar. Solunum merkezini de uyarır ve kalbi uyarıcı etki gösterirler. Santral sinir sistemini deprese eden ilaçlarla (örneğin, Barbitüratlar) ters yönde etkileşirler. Bağımlılık yapan ilaçlar grubundandır ve Türkiye’de satışları yasaklanmıştır.
Obes kişilerde zayıflama amacıyla iştah kesici olarak kullanılır. Etkilerine tolerans gelişir. Bu amaçla kullanımı pek geçerli olmamaktadır. Narkolepsi tedavisinde kullanılmaktadır. Ancak uyku gereksinimini sadece ertelerler telafi etmezler ve kişi hiç beklemediği bir sırada uykuya dalar. Anormal hiperaktif (hiperkinetik, aşırı hareketli) çocukların tedavisinde kullanılırlar.
Yan Etkileri
Bazı kişilerde huzursuzluk, baş ağrısı, bilinç bulanıklığı, uyuklama, yorgunluk, aritmiler, aşırı dozları psikotik reaksiyonlar, hipertansiyon veya hipotansiyon, konvülsiyonlar, dolaşım felci ve komaya yol açabilir. Akut zehirlenmelerinde ilacın idrarla atılımı hızlandırılır.
Pentilentetrazol (Cardiazol)
Analeptik olarak kullanılan, ancak güvenlik indeksi dar olan bir ilaçtır.
Striknin
Zehirlenme yönüyle önemlidir.
Anestezik veya sedatif ilaçların spesifik bazı antagonistleri bu ilaçların doz aşımı durumlarında veya hayvanı uyandırmak amacıyla kullanılmaktadırlar. Bunlar;
BDZ’ler flumenazil
Morfin nalokson
Ksilazin yohimbin, tolazodin
Nondepolazrizan olarak etki ederek (kürar tipi) iskelet kaslarında felç yapan ilaçların ve dolayısıyla solunum kasları felci sonucu oluşan durumu geri döndürmek amacıyla da neostigmin adlı ilaç kullanılır. Bu ilaç kolinesteraz enziminine karşı yarışmalı şekilde etki ederek asetilkolinin yıkımlanmasını engeller. Bu şekilde sinapslarda asetilkolin birikir ve kolinomimetik etkinlik gösterir iskelet kaslarında bu etki ile köpeklerde kürar tipi felç yapan ilaçların doz aşımının neden olduğu solunum sorunlarını gidermek amacıyla kullanılır.
Kaynakça: gencveteriner